Knochen aus dem 3-D-Drucker

2. März 2016

Für die Entwicklung von regenerativen Knochen- und Knorpelimplantaten gehen Prof. Dr. Werner E. G. Müller und sein Team am Institut für Physiologische Chemie der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) ganz neue Wege. Evolution und Biochemie haben sie auf eine vielversprechende Spur gebracht. Mit einem neuartigen 3-D-Drucker können sie ihre innovativen Implantate präzise produzieren.
 

"Unser Ansatz ist eigentlich ganz simpel", konstatiert Prof. Dr. Werner E. G. Müller. "Ich wundere mich nur, dass es noch niemand außer uns gemacht hat." Der Molekularbiologe hat mit seiner Arbeitsgruppe am Institut für Physiologische Chemie der Universitätsmedizin Mainz neuartige regenerative Implantate entwickelt und liefert obendrein noch eine Methode zur Produktion: Er stellt künstliche Knochen und Knorpel mit einem 3-D-Drucker her. Da sie den natürlichen Vorbildern sehr nahe kommen, bieten sie den bisher verwendeten Implantaten gegenüber viele Vorteile.

"Früher hat man sich die Materialeigenschaften der Knochen angeschaut. Man hat Ersatz gesucht. Da Knochen sehr hart sind, kam man auf Materialien aus der unbelebten Natur. Titan ist ein gutes Beispiel dafür – oder Implantate aus Keramik. Allerdings haben sie auch einige Nachteile. So erlaubt die Oberfläche solcher Materialien beispielsweise, dass sich Bakterien ansammeln. Sie reagieren nicht darauf. Diese Materialien sind inert, sie beteiligen sich nicht an den chemischen Vorgängen."

Wie macht es die Natur?

Während Müller erklärt, wirft er Skizzen auf ein Blatt Papier, notiert Begriffe und kurze Formeln. Es scheint, als würde er auf dem Blatt seine Gedankengänge ordnen, vom fachlichen Ballast befreien und so seinen "simplen Ansatz" noch etwas weiter vereinfachen, damit auch der Laie die Details versteht.

"Wir haben nicht nach unbelebten Materialien geschaut, sondern wir haben gefragt: Wie macht es die belebte Natur? Wie stellt sie die Hartmaterialien her, aus denen wir aufgebaut sind?"

Müller ist es gewohnt, in die Evolutionsgeschichte zurückzuschauen. Seine Forschung an einer sehr ursprünglichen Lebensform, den Schwämmen, hat ihn über die Jahre und Jahrzehnte weit geführt. Es gelang ihm, genetische Blaupausen für biomedizinisch relevante Substanzen aus Tiefseeschwämmen zu gewinnen. Dafür wurde er unter anderem mit einem ERC Advanced Grant ausgezeichnet, der mit 2,2 Millionen Euro höchstdotierten Forschungsförderung der EU.

Diese Schwämmen sind auch jetzt sein Ausgangspunkt: "Schwämme stellen Hartmaterialien aus Silikat her." Von dort aus geht es nun allerdings schnell hinauf auf der Leiter der Evolution. "Korallen und Seeigel stellen Kalziumkarbonat für ihre Hartteile her, Fische ebenfalls. Und wenn wir zu Fischen kommen, finden wir auch noch Kalziumphosphat."

Enzym zur Knochensynthese

Das ist beim Menschen nicht anders. "Wenn wir uns einen beliebigen unserer Knorpel anschauen, dann besteht dieser in erster Linie aus Kalziumphosphat. Unsere Knochen bestehen aus Kalziumkarbonat. Als Biochemiker stellt sich uns dann die Frage: Wie werden diese Stoffe im Körper gebildet? Und die Antwort lautet: durch Enzyme, denn das sind die Macher in unserem Körper."

Die meisten Enzyme sind Proteine, die mit anderen Proteinen reagieren. "Das Protein bindet ein Substrat. Wir wollten nun verstehen, wie das im Fall der Knochensynthese funktioniert: Können wir vielleicht ein Enzym nehmen und es aktivieren? Dann könnten wir zum Beispiel Osteoporose behandeln. Bei dieser Erkrankung wird zu wenig Knochen produziert. Was wäre, wenn wir das entsprechende Enzym aktivieren könnten und wieder mehr Knochen hergestellt würde?"

Das zuständige Enzym findet sich unter den Carboanhydrasen. "Es existieren zehn Stück davon in unserem Körper. Wir konnten herausfinden, dass das Neuner für die Knochenbildung verantwortlich ist." Tatsächlich führte seine Aktivierung zu Knochenablagerungen auf einer Membran. Ein Etappenziel war erreicht.

Nun ging es weiter in der Biochemie: Vom harten Kalziumkarbonat wollten Müller und sein Team zum verwandten, aber entschieden formbareren Kalziumphosphat kommen, der Knochensubstanz. "Jetzt galt die Frage zu klären, wo die großen Mengen von Phosphat herkommen können, die wir brauchen, um Kalziumphosphat herzustellen. In den Blutplättchen haben wir unsere Antwort gefunden." Dort allerdings kommt Phosphat in Form von Polyphosphat vor.

Implantate aus dem Drucker

Müller zeichnet eine Molekülkette: "P-P-P-P-P." Irgendetwas muss nun ein "P" aus der Kette des Vielfach-Phosphats herauslösen, damit Kalziumphosphat entsteht. Dieses Irgendwas ist wieder ein Enzym, nämlich eine Alkalische Phosphatase. Es veranlasst die Produktion von Kalziumphosphat. Das amorphe Kalziumphosphat hat nun den Vorteil, dass es leicht zu formen und gut aufzulösen ist. Als Werkstoff ist es entschieden besser zu verarbeiten als das kristalline Kalziumkarbonat. Zugleich aber ist es gewissermaßen die Vorform des harten Knochens.

"Und das ist eigentlich schon alles", meint Müller und legt lächelnd den Kugelschreiber zur Seite. "Wir brauchten nur zwei Enzyme. Wie gesagt: Es ist ganz einfach. Nur hat vor uns noch niemand den evolutionären mit dem biochemischen Ansatz verbunden."

Tatsächlich ist das aber mitnichten alles, denn die Erkenntnisse aus diesen beiden Ansätzen haben Müller und sein Team wiederum mit einem neuartigen technischen Gerät aus den letzten Jahrzehnten verbunden: dem 3-D-Drucker.

Acht Jahre Forschung

Vom Schreibtisch geht es in die unmittelbare Nachbarschaft zu zwei Druckern des Instituts. Müllers Mitarbeiter Dr. Meik Neufurth sitzt gerade mit einem der Geräte, das im Moment mit anorganischem Material, mit Gips, arbeitet. Neufurth hat damit das Modell einer Arterie erstellt. Grundlage waren CT-Aufnahmen der Klinik- und Poliklinik für Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Universitätsmedizin Mainz. Das Modell dokumentiert eine komplizierte Operation der Bauchaorta, wie sie so noch nie durchgeführt wurde.

Der erste Drucker allerdings soll in diesem Fall eher verdeutlichen, was das Besondere an dem zweiten, äußerlich etwas unscheinbareren Exemplar ist. Dieser 3-D-Bioplotter erlaubt es nämlich, mit dem organischem Material weiterzuarbeiten, das Müller und sein Team für Knochen- und Knorpelimplantate entwickelt haben.

Neufurth zeigt das Modell eines Unterkieferknochens mit einer klaffenden Lücke. Diese Lücke hat er gescannt und dann mit dem Drucker ein Fragment hergestellt, das dort genau hineinpasst. "Unser Drucker ist ein offenes System. Wir können also die Kartuschen mit verschiedenen Materialien bestücken und unterschiedliche Druckformen wählen." Immer wird Schicht auf Schicht aufgetragen, doch die Ausrichtung lässt sich steuern. Es entsteht ein Implantat, das auch von der Struktur her einem Knochen oder Knorpel ähnelt. "In Versuchen haben wir schon hervorragende Ergebnisse damit erzielt. Offensichtlich nimmt der Organismus die Implantate gut an und ersetzt sie recht schnell durch eigenes Material", erläutert Neufurth.

"In den letzten acht Jahren sind sehr wir weit gekommen, die Bedingungen für unsere Arbeit sind sehr gut in Mainz“, resümiert Müller. "Wir kennen im Moment niemanden, der weiter auf diesem Gebiet ist als wir. Dabei ist es derart simpel."