23. Januar 2020
Rund 20 Millionen Menschen leiden allein in Deutschland an der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung. Sie kann zu schweren Entzündungen, zu Leberzirrhose und Krebs führen. Bisher fehlt es an einfachen Methoden, sie früh und zuverlässig zu erkennen. Dies aber wäre für die Entwicklung von Medikamenten und Therapien wichtig. Mit dem Forschungsprojekt LITMUS soll sich das ändern: Ein internationales Konsortium, an dem die Universitätsmedizin Mainz maßgeblich beteiligt ist, entwickelt Biomarker, die völlig neue Möglichkeiten eröffnen.
"Wir nehmen Blut ab und wollen wissen: Wie steht es um die Leber?" So einfach fasst Prof. Dr. Jörn Schattenberg das Ziel eines ursprünglich 34 Millionen Euro schweren Forschungsprojekts zusammen. "Jeder Dritte hat eine Fettleber", konstatiert der Leiter des Schwerpunkts Metabolische Lebererkrankungen an der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU). "Dass heute so viele Menschen betroffen sind, liegt unter anderem daran, dass wir anders leben als früher. Wir nehmen nährstoffreichere Nahrung zu uns und wir üben mehr sitzende Tätigkeiten aus. Das schlägt auf die Leber. Sie lagert Fett ein." Bisher lässt sich dieser Vorgang mit seinen häufig schwerwiegenden Folgen allenfalls durch eine Biopsie diagnostizieren: Bei einem Eingriff wird Gewebe entnommen. Doch seit zwei Jahren forschen Fachleute im internationalen Verbund an einer Alternative.
Ende 2017 wurde das Projekt LITMUS (Liver Investigation: Testing Marker Utility in Steatohepatitis) gegründet. Ein internationales Konsortium setzte sich zum Ziel, Biomarker für die Diagnose der nichtalkoholischen Fettleber-Krankheit (NAFLD) zu identifizieren. "Universitäten und 20 große Pharmakonzerne haben sich mit einem über Jahre vorbereiteten Projekt an die Europäische Union gewandt", erzählt Schattenberg. "Ihnen war klar, dass dringend eine einfache und sichere Diagnosemethode benötigt wird, um auf deren Basis wirksame Medikamente gegen die NAFLD zu entwickeln." Die Forschungsmittel kommen zur einen Hälfte von der EU, zur anderen von den Unternehmen. "Mittlerweile haben sich weitere Partner angeschlossen, die ebenfalls von unserer Arbeit überzeugt sind."
Internationales Konsortium forscht nach Biomarkern
Heute setzt sich das Konsortium aus insgesamt 50 Forschungseinrichtungen sowie Pharma- und Biotech-Unternehmen zusammen. Ein wichtiger Partner in diesem internationalen Forschungsprojekt ist die Universitätsmedizin Mainz: Sowohl Prof. Dr. Jörn Schattenberg als auch der Direktor des Instituts für Translationale Immunologie (TIM), Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan, sind im Leitungsgremium von LITMUS. "Wir bearbeiten gemeinsam das Projekt an der Universitätsmedizin und ergänzen uns sehr gut", sagt Schattenberg.
Eben kommt der Mediziner von einem Patienten. Nun nimmt er sich etwas Zeit, bevor es wieder in die Sprechstunde geht. Schattenberg erklärt das Phänomen NAFLD im Schnelldurchlauf: "Wenn sich Fett in der Leber sammelt, sterben vermehrt Zellen ab. Die Leber kann sich davon zwar erholen, sie regeneriert sich, aber es lagert sich Fasergewebe ab. Das Problem: Wenn kontinuierlich Zellen kaputtgehen, baut sich das Fasergewebe weiter auf. Dieses Fasergewebe entspricht einer Vernarbung der Leber und wenn sich zu viel Fasergewebe bildet, kann das den vollständigen Umbau der Leber zur Folge haben, mit der Konsequenz, dass eine Leberzirrhose entsteht. Hier ist das Risiko eines Leberkarzinoms dann auch deutlich erhöht."
Eine Fettleber muss keine solch schweren Folgen haben, aber sie ist der Ausgangspunkt dafür. "Deswegen sehen wir einen hohen Bedarf, sie frühzeitig zu erkennen. Dafür aber fehlen uns die diagnostischen Mittel." Eine Biopsie gäbe Aufschluss, doch dies ist ein Eingriff, der sorgfältig abgewägt werden muss. "Das macht man nicht mal eben so", formuliert Schattenberg salopp.
Das Konsortium forscht nach Markern, die es ermöglichen, aus einer Blutprobe auf den Zustand der Leber zu schließen. Das wiederum hilft entscheidend bei der Entwicklung, Erprobung und Zulassung von Medikamenten: Wo bisher eine Biopsie nötig war, um deren Wirkung zu prüfen, würde dann eine Blutprobe reichen. Im Moment ist die Lage prekär: "Es gibt noch kein einziges Medikament, das zugelassen ist", stellt Schattenberg klar.
Weltweit einzigartige Ergebnisse
Schattenberg hält nicht nur den Kontakt zu den Patientinnen und Patienten in Mainz, er kümmert sich auch um ethische Fragen, die sich im Umgang mit insgesamt rund 5.000 mehr oder weniger leberkranken Menschen ergeben, die zu LITMUS ihren Teil beitragen. "Wir wollen und müssen jeden Probanden genau informieren. Ich selbst führe viele lange Gespräche. Obwohl es einheitliche Datenschutzrichtlinien in der EU gibt, unterscheiden sich die Abläufe in Frankreich und Großbritannien von denen bei uns."
Überhaupt sei die Koordination zwischen den verschiedenen Ländern und Partnern vor allem zu Beginn des Projekts sehr fordernd gewesen. "Mittlerweile aber hat sich eine ungeheure Dynamik entwickelt", sagt Schattenberg. Dann schaut er auf die Uhr und entschuldigt sich: Patienten warten.
Einige Hundert Meter entfernt findet sich das Büro von Prof. Dr. Dr. Detlef Schuppan. Er entwickelt in Kooperation mit dem dänischen Unternehmen Nordic Bioscience jene Biomarker im Blut: "Wenn wir Studien zu neuen NAFLD- oder antifibrotischen Medikamenten durchführen, dauert es bisher sehr lange, bis wir wissen, ob sie funktionieren", erklärt er. "Damit ist der Wirkungsnachweis sehr aufwendig, teuer und für die Patienten belastend. Mit exakten Blutmarkern könnten wir sehr direkt die Aktivität der Erkrankung, eine Entzündung, ein Fortschreiten zur Leberzirrhose, verfolgen – und natürlich auch die Veränderungen, wenn wir ein Arzneimittel geben. Wir könnten also sehr schnell sehen, welchen Effekt eine Therapie hat, und wir müssten keine Gewebeproben mehr entnehmen."
Blut- beziehungsweise Biomarker seien nicht nur in Bezug auf NAFLD interessant. "Sie können uns bei der Diagnose und Therapie vieler chronischer Erkrankungen helfen, auch bei der Entwicklung und Testung von Krebs-Medikamenten." Mit Blick auf LITMUS zeigt sich Schuppan optimistisch: "Inzwischen haben wir einige sehr vielversprechende Marker entdeckt und fast zur Marktreife entwickelt. Sie zeigen an, wie aktiv eine Fibrose ist, ob sie eine Progression aufweist oder nicht. Das hat weltweit noch niemand geschafft." Hier zahlt sich seine langjährige wissenschaftliche und klinische Erfahrung in der Fibroseforschung und als Hepatologe aus.
Nebeneffekt: Wirksame Therapien mit bekannten Medikamenten
Die Pharmakonzerne haben ein großes Interesse an der Entwicklung neuer Medikamente, das versteht sich von selbst. Schuppan allerdings setzt daneben einen weiteren Schwerpunkt. "Wir haben noch ein anderes Interesse, das besonders im Sinne unserer Patienten ist: Es gibt Fälle, in denen wir bereits mit einer Kombination aus ganz einfachen, bereits vorhandenen Medikamenten helfen können. Wir haben bereits vor fünf Jahren hochrangig publiziert, dass zum Beispiel Aspirin die Leberfibrose hemmt. Darüber hinaus gibt es einige weitere preiswerte Medikamente, für die wir ähnliche Erkenntnisse haben. Die Pharmaindustrie ist verständlicherweise an solchen Entwicklungen, insbesondere der Testung von Kombinationen derartiger Medikamente, die wahrscheinlich sehr wirksam und nebenwirkungsarm sind, weniger interessiert.
"In Verbindung mit den Blutmarkern könnten wir viel einfacher therapeutische Ansätze in dieser Richtung verfolgen und das mit Arzneien, die wenige Euro pro Tag kosten. Wir könnten diese Medikamente außerdem sehr passgenau zusammenstellen und mithilfe der Blutmarker auf jeden einzelnen Patienten abstimmen. Das wäre ein weiterer Schritt hin zu einer individualisierten Medizin."
Die neuen Blutmarker können derartige Entwicklungen in einer Vielzahl von Bereichen vorantreiben: "Wir könnten eine ganze Reihe verbreiteter Erkrankungen mit innovativen Methoden therapieren", wagt Schuppan einen Blick in die Zukunft. "Die Behandlung mit der Orientierung an Markern eröffnet uns völlig neue und oft auch noch preiswerte Möglichkeiten. Das mag die Industrie nicht so sehr interessieren, uns und unsere Patienten dafür aber umso mehr."